西南大學鄒懿教授課題組揭示真菌窗烷型殺蟲活性倍半萜酶學合成新機制
2019-03-28 20:49:43網絡資源
3月25日，西南大學藥學院鄒懿教授課題組在化學領域國際頂級期刊《Angewandte Chemie International Edition》（《德國應用化學》，IF: 12.102）在線發(fā)表了題為“Unprecedented [5.5.5.6]Dioxafenestrane Ring Construction in Fungal Insecticidal Sesquiterpene Biosynthesis”（真菌殺蟲活性倍半萜中獨特[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學合成）的原創(chuàng)性研究論文，揭示了真菌殺蟲倍半萜天然產物中獨特的[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學合成新機制。
從微生物代謝產物中發(fā)現具有顯著抗蟲活性且高效低毒的天然藥物，不但可以解決化學農藥的環(huán)境污染問題，而且是創(chuàng)制和開發(fā)新型綠色生物農藥服務于農業(yè)生產的重要策略和有效途徑。草地貪夜蛾（fall armyworm, Spodoptera frugiperda）遍布全球，是引起如水稻、小麥、玉米和棉花等多種重要農作物嚴重病害的最主要害蟲之一，對全球的糧食生產安全造成嚴重影響。前期的生物活性研究表明，真菌來源的全新骨架類型的penifulvin類倍半萜對草地貪夜蛾的幼蟲具有專一性的殺傷（penifulvin A 160 ppm的劑量即可引起74%的死亡率），因此，該類化合物被天然產物的權威綜述性雜志Nat Prod Rep評價為最具開發(fā)價值的創(chuàng)新型生物農藥之一。目前，該類化合物的化學全合成已有報道，但是其生物合成途徑，特別是獨特的[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的酶學構建過程一直未知。
通過比較基因組學分析，體內基因敲除結合化合物喂養(yǎng)和體外酶活生化驗證等實驗，鄒懿教授課題組克隆了penifulvin A的完整生物合成基因簇，鑒定了一個全新的倍半萜環(huán)化酶（PeniA）、一個多功能的細胞色素P450氧化酶（PeniB）和一個具有嚴格位置選擇性的黃素腺嘌呤二核苷酸依賴的單氧化酶（PeniC）參與了[5.5.5.6]-氧化型窗烷環(huán)的形成。其中，PeniA催化線性的法呢基化焦磷酸前體環(huán)化為獨特的角三環(huán)型倍半萜骨架silphinene，PeniB在此骨架上罕見地連續(xù)催化了多步氧化反應。通過啟動子優(yōu)化策略，鄒懿教授課題組在模式菌株構巢曲霉中完整重構了penifulvin A的合成途徑并實現了高效的異源生產。這為后續(xù)通過生物酶工程與合成生物學方法，改造、修飾和創(chuàng)制活性更高的penifulvin類衍生物奠定了良好的基礎。
西南大學為該論文成果的第一完成單位，博士生曾海春為本文第一作者，鄒懿教授為通訊作者，胡昌華教授為共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金委面上項目、國家重點研究開發(fā)計劃、中央高校基本業(yè)務費重點項目、西南大學生物學“雙一流”建設項目以及“聚賢工程”人才啟動項目等基金資助。鄒懿教授還受到國家海外高層次人才青年項目以及重慶市留學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃重點項目支持。
