新藥的“催化劑”——組合化學(xué)

　　1．什么是組合化學(xué)

　　組合化學(xué)是同時創(chuàng)造出多種化合物的合成技術(shù)，其產(chǎn)物不是一、二個化合物，而是很多化合物，甚至多到上百萬個化合物（肽類），因此被稱為化合物庫。

　　組合化學(xué)研究的基本思路是構(gòu)建組成分子具有多樣性的化學(xué)庫，每一個化學(xué)庫都具有分子的可變性和多樣性，分子間不要求存在著簡單的定量關(guān)系。因此，組合化學(xué)能為新藥物分子設(shè)計，即先導(dǎo)藥物分子設(shè)計提供巨大的“化合物庫”。

　　2．組合化學(xué)的數(shù)學(xué)方法

　　如果用傳統(tǒng)的合成方法，就要進(jìn)行24×3=72次合成。現(xiàn)在包括將A、B、C通過聯(lián)結(jié)劑固定在固定化球上，只要進(jìn)行三步合成操作。

　　如果用類似的方法用于多肽合成，由20種天然氨基酸為構(gòu)建單元，利用傳統(tǒng)的合成方法，二肽便有400（202）種組合，三肽則有8000（203）種組合，依次類推，八肽將達(dá)到25600000000（208）種組合，將它們逐一合成要進(jìn)行256億次實(shí)驗(yàn)。如果采用組合化學(xué)的方法，只要進(jìn)行9次如上圖所示的固定化和混合操作即可，由此可以看出組合化學(xué)方法的先進(jìn)性。

　　3．組合化學(xué)在新藥設(shè)計中的作用

　　設(shè)計和研制對某種疾病有特效的藥物往往需要經(jīng)過一個曠日持久的漫長過程。例如先要根據(jù)已有的經(jīng)驗(yàn)（如藥物的結(jié)構(gòu)與效用間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系）對藥物進(jìn)行分子設(shè)計；第二步是合成所設(shè)計的分子和它的相似物或衍生物；第三步對合成出來的諸多化合物進(jìn)行藥效的初步篩選，要進(jìn)行動物試驗(yàn)、生理毒理試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，時間之長，可想而知。

　　組合化學(xué)法可以一次就按排序制造出上千種帶有表現(xiàn)其特性的化學(xué)附加物的新物質(zhì)來，整個一組化合物可以根據(jù)某些生物靶來進(jìn)行同步篩選，挑出其中的有效化合物加以鑒定。再以這些有效化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為起點(diǎn)，合成新的相關(guān)化合物用于試驗(yàn)。在隨機(jī)篩選法中，任意一種新化合物表現(xiàn)出生物活性的機(jī)會是很小的，但是具備同步制造和篩選能力之后，找到一種有價值的藥物的機(jī)會就大大增加了。

　　4．組合化學(xué)的啟示

　　組合化學(xué)再一次體現(xiàn)了數(shù)學(xué)規(guī)律和方法在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展中的重要性。上面所舉的多肽合成的例子表明：組合化學(xué)方法與傳統(tǒng)的有機(jī)合成方法在勞動強(qiáng)度和工作效率之間都存在著巨大的反差。

　　其次，給予我們的啟示應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)不止組合化學(xué)本身，善于從其他學(xué)科中汲取營養(yǎng)，不僅可以學(xué)習(xí)其他學(xué)科觀察客觀事物以及分析和解決問題的思路和方法，突破學(xué)科間分立的障礙和本學(xué)科中某些傳統(tǒng)的束縛，而且可能對于發(fā)展本學(xué)科還是一條現(xiàn)實(shí)易行的重要途徑。

　　曾經(jīng)有人認(rèn)為，合成化學(xué)特別是有機(jī)合成幾乎與數(shù)學(xué)無緣，組合化學(xué)的出現(xiàn)以及在合成系列中有機(jī)分子化學(xué)庫的嘗試，已經(jīng)證明上述看法是很不全面的，至少應(yīng)該引起有機(jī)化學(xué)家對可起作用的某些數(shù)學(xué)武器的關(guān)注。